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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

这个假期，年轻人为何喜欢“躺平式旅游”******

　　明明是外出旅游，陈旺和她的朋友却拒绝打卡网红景点，非常默契地一起在民宿点外卖，投屏看脱口秀；明明去了热门旅游城市过春节，张悦一家却选择住在偏僻的地方，每天睡到自然醒，只偶尔去沙滩上散步放烟花；明明是星级度假游，宁枫却特意避开热门城市，去小县城体验五星级服务。

　　相比以往攻略详细、准备充足的“打鸡血式旅游”，这届年轻人开始了“躺平式旅游”，他们不再挤破头打卡网红景点，拍全是“后脑勺”的游客风景照，跟随必吃榜在餐厅门口排长队。轻松、陪伴、享受成为“躺平式旅游”的关键词。

　　不做规划，就像体验“人生试用装”一样

　　厦门大学的陈旺喜欢周末节假日跟朋友们周边游，不同的是，他们的旅行从来不做规划，说走就走。陈旺说，“如果感觉最近比较累，我们就会商量着提前把这周作业做完，利用周末时间出去放松一下，自驾或是坐车都很随意，也很少提前做规划”。

　　出去游玩，他们往往主动避开网红打卡点，选择比较小众的景点。他们会一时兴起去坐摩天轮，在小巷子里七拐八拐，遇到当地的特色小吃就买来尝尝。

　　虽然游玩景点很消极，但他们在民宿里却玩得很开心。“睡到自然醒，点外卖，一起投屏看脱口秀几乎是我们固定不变的项目。”陈旺说，“有一次外面下雨，大家都起得很晚，我们就去楼下超市买了些螺蛳粉自己煮来吃。女生甚至还给男生搞起了美妆试验，一直玩到天黑雨停了才出门。出去以后我们也没有目的地，索性就席地而坐聊天到深夜”。

　　大家一起去东山岛旅行，没出发前，因为手头还有一些事情没有处理，陈旺几次三番想要放弃。“真的来到东山岛后，在大海边会觉得这趟真值。我会放松下来，变得很松弛。”陈旺说，“给旅行做减法，不为旅行赋予太多意义，会更容易享受旅行本身”。

　　也许生活就需要紧紧松松再紧紧再松松，“如何规划旅行取决于你对旅行抱有什么样的目的，我们的目的就是来放松，所以我们会睡到自然醒，把平常没有睡的觉都补回来，睡好了再去玩。享受当下才会更有动力、更有能量去面对未来”。

　　陈旺和她的朋友们将自己的旅行定义为“人生试用装”，“就像化妆品的试用装、小样一样，这样轻松自在的旅行是我们人生的‘小样’。偶尔偏离正常的生活轨道去放空自己，过舒服的日子”。

　　闹中取静，感觉时间都慢了下来

　　春节期间，新婚不久的张悦和老公带着双方父母自驾两千多公里来到海南过年。舟车劳顿后，他们决定调整旅行方案，开启“海南躺平游”。

　　远离人群，他们选择住在一处偏僻的乡村民宿。正是这样临时的决定，让全家意外地度过了一个完全不同的春节假期。

　　张悦形容一家人在一起“非常安逸”，“我们住的地方比较偏僻，有一种避世的感觉。大家每天都没什么规划，随遇而安。早上睡醒之后一起吃早饭，用艾灸泡泡脚，中午在院子里吃火锅，下午可以出去体验农家乐或是全家人围在电视机前追剧，晚上就去海边散步或是一块打扑克牌，偶尔还会放烟花”。

　　张悦说今年春节少了些走亲访友的过年气氛，却多了许多跟家人相处的时间，“这样的旅行方式跟我们在家时是不一样的，以往春节大家都是各忙各的聚会，在这里我们可以为了一餐饭一大早去买菜，花很多时间一起做饭、洗碗。全家人一起说说笑笑，感觉时间都慢了下来”。

　　“我之前是一个非常有旅游精神的人，出去旅游一定要打卡当地最著名的景点，吃特色小吃，把能体验的都体验一遍”。但这次的“海南躺平游”改变了张悦的想法，“其实工作也好，挣钱也好，我都是想有更多时间，有更强的经济实力，带家人一起品味美食、体验风景。前提是要跟家人舒适、安逸地在一起，这样的风景才更有意义”。

　　品美食看日落，将舒适度摆在第一位

　　与张悦“闹中取静”的旅游思维不同，宁枫和女朋友选择去小县城住五星级酒店，“一晚500多元的价格在北京只能住普通酒店，但是在县城我们可以享受五星级酒店的硬件设施和服务，我觉得很值”。

　　旅游期间，宁枫和女朋友几乎有一大半的时间都待在酒店。酒店里有酒吧、餐吧、游泳池，甚至还有健身房、桑拿房、电竞区，“光是体验这些项目，我们就已经玩不过来了”。

　　偶尔宁枫也会跟女朋友在县城转转，“县城节奏很慢，我们会找些苍蝇馆子品尝最地道的当地美食，坐在公园的椅子上一起看日落，或是一起去海边蹚水。岁月静好不过如此吧”。

　　近年来，像宁枫这样的年轻人不在少数，他们的旅行不再是为了看更多的风景，而是将舒适度、体验感摆在第一位。为了迎合这些年轻人的需求，酒店也开始积极探索，比如江南主题酒店，以江南文化为特色，让游客不出酒店沉浸式体验江南文化；睡眠主题酒店，抓住都市人工作压力大、睡眠质量差，假期只想好好睡一觉的诉求，利用各类“科技狠活”助眠。

　　假期结束后，宁枫说，“我们已迫不及待在寻找下一个县城五星级酒店了”。

　　“躺平式旅游”看似佛系却并不摆烂，这届年轻人拒绝被传统旅游观绑架，他们用这种新兴旅游方式表达自己对于旅行的看法。

　　陈旺说，“这种放松式的旅游对我们来说是一种低成本的消遣，包括情绪上的低成本，用最低的成本获得最大的快乐”。

　　张悦说，“旅行的意义就在于与重要的人一起，记录沿途的点点滴滴，去哪里、做什么反而是无所谓的”。

　　宁枫说，“游历名山大川固然是好，但我更喜欢慢下来，在忙碌的生活里喘口气，感受岁月静好，这才是旅行的真谛”。

　　中青报·中青网见习记者 谭思静 来源：中国青年报

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）